Ⅱ-1 遺伝子診断・遺伝カウンセリング領域
PARP阻害薬コンパニオン診断，がん遺伝子パネル検査，がんゲノムプロファイリング等では，BRCAバリアントの同定が遺伝医療専門職による遺伝カウンセリングに先行することがあり，クライエントが開示された遺伝学的検査の結果の受容や，結果への適応に困難を生じる場合があることが危惧される。バリアント同定後のネガティブな心理社会的影響を持続させないためには，検査後の遺伝カウンセリングだけではなく，検査を実施する診療科での検査前の対応が重要である。HBOCと診断された場合の治療やサーベイランスの方針，血縁者とバリアントを共有している可能性について主治医が適切に説明するとともに，必要時に遺伝医療専門職へコンサルテーションする体制を整えておかなければならない。
BRCA1，BRCA2（以下，BRCA）の遺伝学的検査は，現病歴や家族歴から，HBOCが疑われる患者とその家系員に対して，HBOCの診断および発症前診断を目的として，遺伝医療専門職による遺伝カウンセリングの後に実施されるのが従来のタイムラインであった。しかし，近年では，PARP阻害薬の適応可否を判断するためのコンパニオン診断や，家族集積性を示す乳癌の診断目的の遺伝子パネル検査，そして薬剤選択目的のがんゲノムプロファイリングに伴う所見（germline findings）として，BRCAの病的バリアントが同定される場面が増えている1）～3）。そのため，HBOCの診断が，必ずしも遺伝医療専門職による遺伝カウンセリングを経て実施されてはおらず，HBOCに関する理解が不十分なままHBOCと診断されることがある。このような，遺伝カウンセリングに先行してBRCAバリアントが同定されるケースは，PARP阻害薬の導入やがんゲノムプロファイリングの普及により増加している。この増加傾向は，PARP阻害薬の使用拡大にともなって今後も続くことが想定され4）5），遺伝学的検査が先行するタイムラインでの遺伝カウンセリングの対応を検討する必要がある。
PARP阻害薬コンパニオン診断やがんゲノムプロファイリング以前にも，治療選択を目的とした遺伝学的検査（treatment focused genetic testing：TFGT）は実施されてきた。現病歴や家族歴からHBOCが疑われた場合，リスク低減手術を含めた外科的治療選択のためのBRCA遺伝学的検査が検討される6）。従来のこのようなTFGTは，現にHBOCを疑う病歴や家族歴が存在する患者が該当するため，検査実施前に遺伝子診療部門への紹介と遺伝カウンセリングを経て，遺伝学的検査が実施されるのが通常であり，患者は検査がHBOCの診断につながることを理解したうえで受検する。ただし，TFGTの遺伝カウンセリングは，non—TFGTと比較して短期間にそのプロセスを進めなければならず，短期的には心理的負担が増加する可能性はあるものの，長期的にはネガティブな心理的影響は消失する7）。
表現型に基づいたリスク評価では，HBOC患者の見逃しが生じ得ることが明らかになっている。卵巣癌患者のおよそ10％がBRCAに病的バリアントを有していると推定されているにもかかわらず，卵巣癌患者の遺伝医療専門部署への紹介率は低く（10～30％），がんハイリスク患者への適切な医療が届いていない4）8）。乳癌患者においても，PARP阻害薬を目的としたコンパニオン診断としてのBRCA遺伝学的検査は，HBOCを疑わせる病歴の有無によらず実施される。
このような背景から，遺伝医療の専門家への紹介を経ることなしに，がん治療を担当する主治医によってBRCAのTFGTが実施される機会が増えてきた。遺伝医療専門職との適切な協働に基づく主治医主導の遺伝学的検査を実施した，卵巣癌患者対象後ろ向きコホート研究では，従来型の遺伝学的検査提供体制と比較して，遺伝学的検査の受検率が向上し，さらに診断から遺伝学的検査の結果を受領するまでの期間が有意に短縮9）されることが示されている。一方で，主治医主導の遺伝学的検査プロセスが，従来型のプロセスと比較して心理的負荷等の何らかのネガティブな影響があるかは明らかでない。今後，前立腺癌，膵癌等，乳癌，卵巣癌以外のHBOC関連がんに対してもPARP阻害薬の使用が拡大していくことが想定され，関連するがん診療科におけるHBOCに関する十分な説明と，遺伝診療部門との連携強化を進める必要がある。
がんゲノム医療においては，薬剤選択を目的にがんゲノムプロファイリングが実施される。その結果として，病歴・家族歴からはHBOCを疑う根拠に乏しい場合においても，BRCAの病的バリアントが発見されることがある。腫瘍細胞と血液の双方を検体とするpaired testでは，生殖細胞系列の所見（germline findings）として検出される。腫瘍細胞のみを検体とするtumor—only testでは，検出されたバリアントは生殖細胞系列由来の可能性を疑う（presumed germline pathogenic variant：PGPV）として，生殖細胞系列の追加検査を実施するか否かをエキスパートパネルで検討することとなる。BRCAの病的バリアントが体細胞において検出された場合には，生殖細胞系列由来である可能性が高いことが知られており10），生殖細胞系列の確認検査を実施し，サーベイランスに結び付けることが医学的には推奨される。
がんゲノムプロファイリング検査からBRCA病的バリアントが検出された場合，検査前にHBOCを疑う根拠に乏しい患者は検査前にHBOCに関する情報を得ることなく，HBOCの遺伝学的診断を受けることになり得る。このような場合，患者は驚きとともに，恐怖や逃避等の様々な反応を示す。これらの反応は時とともに軽減され得るものの11），検査後の遺伝カウンセリングでは，まず驚きや混乱の中にあるクライエントへの心理的支援をしながら，結果への適応を促すためのカウンセリングをする必要がある。また，それらの心理的にネガティブな反応の軽減をはかるためには，検査前に，一定の確率で遺伝性疾患の原因となるバリアントが検出される可能性があることについて，十分な理解を促すことが重要である12）。そのため，治療を担当する主診療科での検査前説明において，HBOCに限らず遺伝性疾患の診断につながる可能性について確実に触れるべきである。その際には，患者やその家族からさらに専門的な説明やカウンセリングのニーズが提示された場合に備え，遺伝医療専門職との連携体制を検査前から整えておく必要がある。
poly （ADP—ribose） polymerase （PARP） inhibitor，breast cancer，ovarian canacer，treatment—focused genetic testing，genetic counseling cancer genomic profiling （tumor molecular profiling，tumor genomic testing），secondary germline pathogenic variant（germline cancer— related gene variant，secondary germline findings）
