CQ16-1. リスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）は未発症者の乳癌発症の予防に有用か？ CQ16-2. リスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）は既発症者の乳癌発症の予防に有用か？

CQ16-1. リスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）は未発症者の乳癌発症の予防に有用か？

CQ16-2. リスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）は既発症者の乳癌発症の予防に有用か？

■　エビデンスグレードを決めるにあたって

リスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）による乳癌発症リスク低減について検討されている多くの文献は，乳癌未発症者および既発症者の区別なく，BRCA 変異保持者について検討されている。RRSO の実施は，乳癌発症リスクを半減させるとされてきたが，最近のコホート研究で低減しないとする報告もあり，慎重な解釈が必要である。
乳癌未発症者に限定すると，RRSO は乳癌発症の低下を認める報告が多い。既発症者に限定する報告はほとんどない。先行研究では，観察期間が短いことや解釈の難しさもあり，更なる検討が必要である。

背景・目的

BRCA 変異を有する女性における70歳時の乳癌発症リスクは49～57％，卵巣癌発症リスクは18～40％と高率である（二次資料①）。
RRSO は，BRCA 変異を有する女性にとって，卵巣癌，卵管癌の発症リスクを減少することは明らかであり，サーベイランスの手段として各ガイドラインでも推奨されている（二次資料②）。
乳癌の約7割は，女性ホルモンの影響を受け増殖するluminal タイプのため，卵管卵巣切除術は，ホルモン療法が確立する以前から，乳癌再発予防の手段の1つとされてきた。
今回，RRSO を施行し，乳癌の発症リスクを減少させるのか検討した。

解　説

Rebbeck（2009）らは，10 件の後ろ向き症例対照研究や前向きコホート研究，合計2,840 人（乳癌未発症＋既発症）のデータを用いたメタアナリシスの結果，BRCA 変異を有する症例それぞれ，RRSO は乳癌発症のリスク低減につながるとした（BRCA1；HR：0.47，95％CI：0.35-0.64，BRCA2；HR：0.47，95％CI：0.26-0.84）^1～10）。
このメタアナリシスに取り上げられたKauff らのBRCA 変異保持者の前向きコホート研究では，乳癌未発症者に限定して報告されており，RRSO はHR 0.53 と乳癌発症リスクを減少させた（HR：0.53，95％CI：0.29-0.96；P＝.036）10）。BRCA2 変異群では乳癌の発症リスクを低減したが，（HR：0.26，95％CI：0.08-0.92，P＝0.036），BRCA1 変異保持者ではRRSO での乳癌発症リ
スク低減は認めなかった（HR：0.61，95％CI：0.30-1.22，P＝0.16）。BRCA1 では，ホルモン陰性乳癌の発症割合が高いことが知られており，その関与が示唆され，他にも同様の報告がなされている^11）。
北米と欧州の医療センター23 施設から集積した前向きコホート研究：PROSE study（2010 年）では，乳癌未発症BRCA 変異保持者をそれぞれ検討し，両者共にRRSO は乳癌発症リスク低下を示した（BRCA1；HR：0.63，95％CI：0.41-0.96）（BRCA2；HR：0.36，95％CI：0.16-0.82）。また，BRCA1 変異を有する50 歳以下の未発症者において，乳癌発症リスクは低下するが（HR：0.51，95％CI：0.32-0.82），50 歳以上では発症リスク低減を示さなかった（HR：1.36，95％CI：0.26-7.05）^12）。
乳癌既発症者に限定した報告は少なく，Domcheck らは，RRSO がsecond primary 乳癌を低下させないとしている。Valachis らは，乳房部分切除後のBRCA 変異保持者に対するメタアナリシスで，RRSO が部分切除後の同側乳房内再発および，対側乳癌の発症を減少させるとしている^{11）13）14）}。
乳癌既発症者は，術前術後にホルモン療法や抗がん薬治療を行うことが多く，再発やsecondprimary 乳癌発症の減少に寄与し，RRSO が乳癌再発予防にどれだけ影響を与えるのか評価が難しい。また，乳房切除術後であれば，片側のみの検討になり，見かけ上，少ない発症となる可能性も懸念される。
これまでの報告に反して，RRSO は乳癌発症リスクを低下させないとする報告が，2015 年Heemskerk-Gerritsen からなされた^15）。
大規模な4 つの先行研究（Eisen，20059）；Domchek，20067）；Kauff，200810）；Domchek，201011））では，BRCA 変異保持者においてRRSO によって乳癌の発症を約50％低減すると報告されてきたが，今回の研究では，①HBOC のDNA 診断時，がんの既往者を除外すること，②RRSO 施行後の観察期間を人年法（注：観察した人数とその観察期間をかけたものを基本としてその影響を考える）で検討すること（inclusion of person-time RRSO），を取り入れ，バイアスを除くようにした。その結果，822 人のBRCA 変異保持者においてRRSO によって乳癌の発症減少を示さなかった（HR：1.09，95％CI：0.67-1.77）。
以上のことから，RRSO による乳癌発症リスクへの影響は，乳癌未発症者，既発症者いずれにおいても見解が分かれている。先行研究の観察期間が5.6～6 年と短く，更なるデータ蓄積とバイアスを考慮した注意深い検討が必要であるため，エビデンスグレードをLimited-no conclusion（証拠不十分）とした。医学的な対応としては，BRCA 変異保持者に対するRRSO は，卵巣癌に対する予防的改善効果が明らかなので，十分なインフォームドコンセントと本人の意思に基づき，各医療施設の倫理委員会で承認を受けたうえで実施を検討する（CQ 19，20 参照）。
追加事項として，両側卵管切除について検索を行った。
BRCA 変異保持者に発症する卵巣癌は，多くが漿液性であることが知られている。ほとんどの漿液性卵巣癌が，卵巣の表面上皮ではなく卵管の遠位部に生じることが報告されており，自然閉経時まで卵巣機能を維持するための経過措置として，両側卵管切除も検討されるようになった。オランダの11 施設にてHarmsen らによる閉経前のBRCA 変異保持者に対する卵管切除の前向き研究が進行中である^16）。
35～40 歳（BRCA1）or 40～45 歳（BRCA2）のときにRRSO を施行する群と出産が終了するまでは卵管のみ切除をし，40～45 歳（BRCA1）or 45～50 歳（BRCA2）に卵巣を切除する群で比較検討される。副次評価項目に卵巣癌だけではなく乳癌の罹患率もあげられている(NCT02321228）。

検索キーワード

検索はPubMed にてbreast neoplasms/BRCA1，BRCA2，RRSO，salpingectomyのキーワードを用いて登録文献を検索した。

参考にした二次資料

① Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol. 2007； 25(11)： 1329-33.［PMID：17416853］
② National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer Risk Reduction, ver1. 2015.

参考文献

1. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(2)： 80-7.［PMID：19141781］
2. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al； Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group.
   Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2002; 346(21)： 1616-22.［PMID：12023993］
3. Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A, et al. Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(17)： 1475-9.［PMID：10469748］
4. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2002; 346(21)： 1609-15.［PMID：12023992］
5. Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al； Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA. 2006; 296(2)： 185-92.［PMID：16835424］
6. Kramer JL, Velazquez IA, Chen BE, et al. Prophylactic oophorectomy reduces breast cancer penetrance during prospective, long-term follow-up of BRCA1 mutation carriers. J Clin Oncol. 2005; 23(34)： 8629-35.［PMID：16314625］
7. Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, et al. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers： a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2006; 7(3)： 223-9.［PMID：16510331］
8. Chang-Claude J, Andrieu N, Rookus M, et al； Epidemiological Study of Familial Breast Cancer（EMBRACE）, et al. Age at menarche and menopause and breast cancer risk in the International BRCA1／2 Carrier Cohort Study. Cancer Epidemiol  Biomarkers Prev. 2007; 16(4)： 740-6.［PMID：17416765］
9. Eisen A, Lubinski J, Klijn J, et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers： an international case—control study. J Clin Oncol. 2005; 23(30)： 7491-6.［PMID：16234515］
10. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1-and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer： a multicenter, prospective study. J Clin Oncol. 2008; 26(8)： 1331-7.［PMID：18268356］
11. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA. 2010; 304(9)： 967-75.［PMID：20810374］
12. Fakkert IE, Mourits MJ, Jansen L, et al. Breast Cancer Incidence After Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Cancer Prev Res (Phila）. 2012; 5(11)： 1291-7.［ PMID：23009828］
13. Valachis A, Nearchou AD Lind P. Surgical management of breast cancer in BRCA-mutation carriers： a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2014; 144(3)： 443-55.［PMID：24567198］
14. Nelson HD, Pappas M, Zakher B, et al. Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA-related cancer in women： a systematic review to update the U.　S. Preventive Services Task Force recommendation.
    Ann Intern Med. 2014; 160(4)： 255-66.［PMID：24366442］
15. Heemskerk-Gerritsen BA, Seynaeve C, van Asperen CJ, et al； Hereditary Breast and Ovarian Cancer Research Group Netherlands. Breast cancer risk after salpingo-oophorectomy in healthy BRCA1/2 mutation carriers：revisiting the evidence for risk reduction. J Natl Cancer Inst. 2015; 107(5).［PMID：25788320］
16. Harmsen MG, Arts-de Jong M, Hoogerbrugge N, et al. Early salpingectomy（TUbectomy）with delayed oophorectomy to improve quality of life as alternative for risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1/2 mutation carriers（TUBA study）： a prospective non-randomised multicentre study. BMC Cancer. 2015; 15： 593.［PMID：26286255］