| 推奨グレード C1 |
乳癌未発症のBRCA 変異保持者に対し，BRRM はまだわが国では十分な科学的根拠は乏しいが，細心の注意のもと行うことを考慮してもよい。 |
■ 推奨グレードを決めるにあたって
乳癌未発症者における両側リスク低減乳房切除術（BRRM）は，乳癌発症リスクを確実に減少する。しかし，これまでにBRRM による生命予後の改善効果は示されていない。このため，発症リスクの減少効果を目的としたBRRM はBRCA 関連乳癌の生物学的な特徴，あるいは不安の軽減の観点から本人が希望する場合に検討すべき予防的介入である。ただしBRRM は医療者が実施を推奨するものではなく，対象者が自らの意思で実施を選択するのが原則である。BRCA に変異を有する女性には乳房MRI などの感度の高いサーベイランスの方法もある。乳腺科の診療および遺伝カウンセリング外来の中でBRRM の実施の医学的意義および注意事項について十分な説明を
受け，理解したうえで受ける必要がある。わが国ではBRRM は保険適用外であり自費診療での実施となる。また，各医療機関での倫理審査委員会などで承認を受けたうえで実施する必要がある。
背景・目的
生殖細胞系列にBRCA に変異を有する女性では70 歳時の乳癌発症リスクは49～57％と高率である。よって，有効な予防方法を確立することは重要な課題である。海外のガイドラインでは，まだ乳癌が臨床的に認められない段階で乳房を切除するBRRM は，その実施選択において患者本人と話し合う（discuss）とされている。乳癌未発症のBRCA 変異保持者のBRRM の有用性について検討する。
解 説
BRCA に変異を有する女性では，変異をもたない女性と比較して乳癌および卵巣癌の発症リスクが高いことが知られている。BRCA 変異を有する乳癌でも，がんの治療は遺伝性でない場合とほぼ同様であったが，近年BRCA のシグナル伝達経路を標的とする新しい分子標的薬やDNA 二本鎖切断修復の機序を利用した殺細胞性薬剤の治療の有効性が検討されている。一方で，発症リスクの高い乳癌に対する一次予防として，予防的乳房切除や卵巣摘出，タモキシフェン（エストロゲン受容体部分拮抗薬）による化学的予防などが海外では行われているが，こうした予防手段の乳癌高リスク女性を対象とするランダム化比較試験は倫理的理由により実施不可能で報告はみられない。以下，BRRM の有用性について，①乳癌の発症リスクの減少効果，②生命予後の改善効果に分けて検討する。
1．BRRM は乳癌発症リスクを低下させる
個人の意思に基づき，BRRM を受けたBRCA 変異を有する女性（BRRM 群）と乳房切除を受けなかった女性（対照群）の乳癌発症リスクを前向きに比較検討した米国の多施設共同研究PROSEstudy では，対照群の乳癌発生率が378 人中184 人（48.7％）であったのに対しRRM 群では105 人中2 人（1.9％）とリスク減少率は90％であった1）。BRRM 群において1.9％の術後乳癌が発生したが，その理由は遺残乳腺組織によるものと解釈されている。ただしこの研究での観察期間中央値はBRRM 群と対照群でそれぞれ5.5 年と6.7 年と短期間であるため，更なる長期観察の結果が望まれると結論付けられている。
Maijers-Heijboer らの前向きコホート研究でも，乳癌の既往がないBRCA 変異を有する女性139人を対象として，個人の意思でBRRM を受けた女性76人（BRRM 群）と受けなかった女性63人（非切除群）の前向き比較が行われた。BRRM 群では2.9 年の平均観察期間中に乳癌の発症例を認めなかったのに対し，非切除群では3.0 年の平均観察期間中に8 例（12.7％）が乳癌を発症した。以上よりBRCA 変異を有する女性に対するBRRM は3 年間の観察において乳癌の発症を減少させると結論付けられている2）。
また，乳癌未発症BRCA 変異保持者を対象としたBRRM の乳癌リスク低減効果をみたメタアナリシスでは，4 つの研究をもとに全2,635 症例，BRRM 実施群は631 例（23.95％），BRRM 未実施群は2,004 例（76.05％）に対し解析が行われた。結果はBRRM 群がHR：0.07，P＝0.004 で有意にリスク減少効果がみられた。また，サブグループ解析では，リスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）
を実施した症例，実施しなかった症例に分けて，BRRM のリスク低減効果について解析したところ，RRSO とBRRM 共に実施した群（HR：0.11，P＝0.03），BRRM のみでRRSO を実施しなかった群（HR：0.06，P＝0.005），共にBRRM による乳癌リスク低減効果が認められた3）。
以上のコホート研究の結果から，BRRM は乳癌の発症を90～100％抑制していることは確実である。
2．BRRM は総死亡率を低下させるのか
これまでは，BRRM における総死亡率の低下を示す研究がなく，乳癌の発症リスクを下げまた本人のがんに罹患する不安，抑うつの改善など心理的な便益を医学的根拠として海外ではBRRMを実施してきたと考えられる。
未発症変異保持者のサーベイランスと比較して，BRRM が生存率の改善効果を検討したオランダの単施設の前向き研究がある3）。570 人のBRCA 変異保持者の中でBRRM 群（212人）では観察期間の中央値8.5 年（1,379人年）で，乳癌発症は認められなかったが，サーベイランス群（358 人）では平均観察期間4.1 年（2.037人年）で57 人が乳癌と診断され，4 人が乳癌で死亡した。この期間の死亡者／l000 人年あたりの死亡率はBRRM 群，サーベイランス群でそれぞれ1 人／0.7 および6人／2.7 であった。10 年生存率はBRRM 群で99％，サーベイランス群で96％であった。BRRM 群の総死亡，および乳癌特異的死亡はHR でそれぞれ0.2（0.02-1.68），0.29（0.03-2.61）であった。死亡率改善傾向はみられるものの，統計学的な有意な差は得られていない理由として，MRI＋マンモグラフィによるスクリーニング検査により非BRRM 群の早期乳癌発見が可能であったこと，（neo）adjuvant therapy による生存率改善の効果，観察期間が短いことがあげられていた。
また，リスク低減乳房切除の術式として，乳頭乳輪温存乳房切除術（nipple-sparing mastectomy：NSM）を乳癌既発症（51人）・乳癌未発症（150人）含むBRCA 変異保持者201 人（397 乳房）を対象にNSM を行い，潜在がん，合併症，術後乳癌発症率を検討した後ろ向きコホートのレビューが報告されている。潜在がんは，未発症者群の2.7％，がん治療群の3.9％に認められた。合併症として乳頭乳輪壊死が1.8％，皮弁壊死が2.5％に認められた。平均観察期間32.6 カ月で術後乳癌発症は，乳癌発症者群の3 人，未発症群では1 人であり，いずれも乳頭乳輪部にはがんは発症していなかった，という結果であった4）。全乳房切除に比して，NSM は遺残乳腺によるがんの発症のケアに注意することは必要だが，同時乳房再建が可能であり，整容性の観点から増加しているのが現状である。
以上の観点から，BRRM により乳癌発症リスク低下は確実であるが，総死亡率改善のデータはないことから，検討してもよい予防的介入であるとし，現時点では，推奨グレードをC1 と結論付けた。BRCA 変異保持者のマネジメントはクライエント本人が現在の社会的状況や家族の意向なども考慮しつつ，自らの意思で決めるものである。したがって，医療者がBRRM について「実践するように推奨」するものではない。医療者はそれぞれの対策についての十分な情報を提供したうえで，クライエント本人がBRRM の実施を希望した場合に実施を行うべき，と考えられる。また，乳癌のサーベイランスには感度が高く早期乳癌発見が見込まれるMRI などの方法もあることに理解を得る。BRRM は現在，保険適用になっておらず自費診療として実施する（2017 年8 月現在）。BRRM 実施の際には，各医療機関の倫理審査委員会など審査機関での承認を得る必要がある。
検索キーワード
PubMed でBRCA，breast neoplasms，mastectomy 等のキーワードを用いて登録文献を検索した。
参考にした二次資料
① GENEReviews Japan（GENE Reviews 日本語版）．http://grj.umin.jp
② National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic／Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, ver1. 2017.
③ De Felice F, Marchetti C, Musella A, et al. Bilateral risk-reduction mastectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2015; 22(9): 2876-80.［ PMID：25808098］
④ 日本乳癌学会編．科学的根拠に基づく乳癌診療ガイドライン②疫学・診断編 2015 年版．金原出版，2015．
⑤ Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol. 2007; 5(11): 1329-33.［ PMID：17416853］
参考文献
- Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004; 22(6): 1055-62.［PMID：14981104］
- Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WI, et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2001; 345(3): 159-64.［PMID：11463009］
- Heemskerk-Gerritsen BA, Menke-Pluijmers MB, Jager A, et al. Substantial breast cancer risk reduction and potential survival benefit after bilateral mastectomy when compared with surveillance in healthy BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective analysis. Ann Oncol. 2013; 24(8): 2029-35.［PMID：23576707］
- Yao K, Liederbach E, Tang R et al. Nipple-sparing mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers: an interim analysis and review of the literature. Ann Surg Oncol. 2015; 22(2): 370-6.［PMID：25023546］
