CQ22．BRCA 変異保持者に対し，リスク低減卵管摘出術（RRS）は推奨されるか？

背景・目的

リスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）を行うことで，卵巣癌の発症リスクが低減することが知られている。一方で，閉経前の女性の卵巣を摘出することでいわゆる医原性の閉経状態となり，心血管疾患や全死因死亡率が増加する問題が生じるため^1），40歳以下のBRCA の変異を有する女性にとって選択しにくい現状がある。BRCA 関連の卵巣癌の65％を占める高異型度漿液性癌（high-grade serous carcinoma：HGSC）は主に卵管上皮より発生することから^2），リスク低減卵管摘出術（risk reducing salpingectomy：RRS）が risk reducing surgery のオプションの１つとして推奨できるか検討した。

解　説

1990 年代より，卵巣癌の一般リスクの女性に卵管結紮や卵管摘出術（salpingectomy）を実施することで卵巣癌の発症リスクが低下することが知られている^3）。2000 年に入り，漿液性癌は卵管采上皮，類内膜癌や明細胞癌は子宮内膜症を由来とする仮説が提唱され^4）5），卵巣癌早期発見の有効なスクリーニング法が存在しない現時点における卵巣癌の発症予防として，卵管摘出術が注目されるようになった^6）。
HBOC の対象となるBRCA 変異を有する女性にRRSO を行うことで卵巣癌発症リスクを低減する（HR＝0.21；95％CI，0.12-0.39）ことが明らかとなってきた^7）8）。RRSO を行う時期として，NCCN ガイドラインにはBRCA 変異を有する女性に対して，理想的には35～40 歳でのRRSO を推奨し，家系内にさらに若年の卵巣癌発症者がいる場合は，その年齢を施行時期として考慮すべきとの記載がある。しかし，その年代で両側の卵巣を摘出した場合，いわゆる早期閉経状態となる。具体的なデメリットとして，短期的にはホットフラッシュなどの血管運動神経障害様症状や睡眠障害，性機能障害や腟の乾燥感など，長期的には骨粗鬆症，心血管疾患，認知機能障害，不安，抑うつ症状などのリスクの増加が懸念されるため，BRCA 変異を有する女性にとって，RRSOは選択しにくい現状がある。また，RRSO は乳癌発症リスクを51％低下させるとの報告がなされていたが^7），最近ではRRSO による乳癌発症リスクの低下については様々なバイアスによる過剰な評価によるもので，実際はこれまで想定されていたほどのベネフィットがあるかどうかはわからないという意見もある^9）。
BRCA 変異を有する女性の卵管上皮からSTIC（serous tubal intraepithelial carcinoma）が報告されて以来，最近ではHGSC の発生母地は卵管上皮とする報告がなされている^10）11）。そこで卵巣機能がある間は卵管摘出術（RRS）のみを実施し，その後50 歳ごろに卵巣摘出術（oophorectomy）を行うこと（risk reducing oophorectomy：RRO）でリスク低減を図る方法（prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy：PSDO）が検討され始めている。
PSDO は，当面は卵管を摘出することでそこから発生するHGSC を未然に防ぎ，卵巣を温存することで，その間は卵巣ホルモンの恩恵を享受しようとする戦略である。すなわち，卵巣を温存することで早期の閉経状態は避けられるが，卵巣上皮からの卵巣癌の発症リスクは残り^12），現時点では新規乳癌の発症の懸念や，ホルモン受容体陽性の乳癌既往患者の再発リスクも考慮する必要がある。RRS 後，閉経時期である50歳ごろにRRO を実施することでPSDO となるのだが，それぞれを実施する患者の状況やタイミングにより卵巣癌の発症リスクが異なることが想定され^2），検討の余地が残されている。
40歳でRRS を行い50歳で卵巣摘出術を行った場合（PSDO）の平均余命と質調整生存率年（quality-adjusted life year）の比較検討を行った結果では，RRSOで最も良い卵巣癌，乳癌のリスク低減を提供できるが，質調整生存率年を考慮するとPSDOで費用効率が良いので，RRSOを躊躇するBRCA 変異保持者にPSDO は良い選択肢である，と報告されている^13）。さらに，これまで報告されている卵巣癌の累積リスクとRRSO，RRS をレビューし，cox proportional hazard models にていくつかの状況を想定してRRSO とPSDO の累積卵巣癌リスクを推定した結果からは，その差は少ないと結論されており^2），現在BRCA 変異保持者に対し早期の卵管摘出術後に卵巣摘出術を行う（PSDO）多施設の前方視的な非ランダム化試験が実施されている^14）。その他，卵巣癌スクリーニング，RRSO，PSDO の3アームを比較する試験や，RRSO を躊躇するBRCA 変異を有する女性に全卵管摘出術（radical fimbriectomy）をすすめる試験などが進行中である。
RRS はRRSO 同様，現時点でわが国の医療制度の中で保険診療としては行えない。現在これらRRS やPSDO を行う年齢やタイミング，現在実施されているRRSO との比較について前方視的な検討が実施され始めており，BRCA 変異を有する女性のニーズにあったリスク低減の方法の開発が模索されている。

検索キーワード

PubMed にて，BRCA1，BRCA2，genetic counseling，遺伝カウンセリング，Risk reducing salpingectomy，Risk—reducing surgery，HBOC（hereditary breast cancer and ovarian cancer），遺伝性乳癌卵巣癌，ovarian cancer，pathogenesis，fallopian tubes のキーワードを用いて検索した。

参考にした二次資料

① National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Ovarian Cancer, ver1. 2015.
② Committee on Gynecologic Practice. Committee opinion no.620： Salpingectomy for ovarian cancer prevention.
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参考文献

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