Guidebook for Diagnosis and Treatment of Hreditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome 2017

CQ23．どのような卵巣癌患者に対してBRCA 遺伝学的検査を行うべきか？

推奨グレード
C1		 すべての卵巣癌・卵管癌・原発性腹膜癌患者には家族歴に関係なくBRCA 遺伝学的検査を考慮してもよい。
背景・目的

第1 度／第2 度近親者に2 人以上の卵巣癌発症者がいて，第1 度／第2 度／第3 度近親者に乳癌患者が少なくとも1 人いる家系を「乳癌・卵巣癌家系」とし，第1 度／第2 度近親者に2 人以上の卵巣癌発症者がいて，第1 度／第2 度／第3 度近親者に乳癌患者がいない場合を「卵巣癌家系」とした場合，わが国ではBRCA の生殖細胞系列変異は「乳癌・卵巣癌家系」の78％，「卵巣癌家系」の44％に見つかることが報告されている1）。従来，BRCA 生殖細胞系列変異を有する可能性が20～25％以上と想定される患者に対しては遺伝的リスク評価が勧められてきたが2），欧米では生殖細胞系列変異を有する可能性が5～10％と想定される例に対して遺伝的リスク評価が勧められるようになってきている2）3）。こういった背景の下，どのような卵巣癌患者に対してBRCA 遺伝学的検査を行うべきかを考察した。

解　説

散発性卵巣癌のBRCA 生殖細胞系列変異の頻度を報告した論文によると，漿液性癌の5～18％，類内膜癌の0～13％，明細胞癌の0～13％に生殖細胞系列変異を認めると報告されてきた4）～8）。一般的に，遺伝性腫瘍の発生年齢は散発性腫瘍の発生年齢より若いとされているが，BRCA 生殖細胞系列変異保持者の25％以上は60 歳以上で卵巣癌を発症しており，卵巣癌の発症年齢はBRCA 生殖細胞系列変異の有無と相関しない4）～8）。またBRCA 生殖細胞系列変異を有する卵巣癌の35～40％は明らかな家族歴がなく4）～9），発症年齢，家族歴はBRCA 遺伝学的検査をする良い指標とまではいえない。
一方，散発性卵巣癌におけるBRCA 生殖細胞系列変異を大規模に検索した報告も発表されている10）11）。1,915 例の散発生卵巣癌のBRCA 生殖細胞系列変異を検出した報告によると，高異型度漿液性癌1,498 例の16％（BRCA1：10.3％，BRCA2：5.7％），高異型度類内膜癌64 例の10.9％（BRCA1：6.3％，BRCA2：4.7％），明細胞癌58 例の6.9％（すべてBRCA1），低異型度漿液性癌70 例の5.7％（BRCA1：4.3％，BRCA2：1.4％）にBRCA 生殖細胞系列変異を認めたが，低異型度類内膜癌13 例，粘液性癌16 例にはBRCA 生殖細胞系列変異を認めなかった10）。
以上これまでの報告により，BRCA 生殖細胞系列変異は家族歴，発症年齢，組織型に関係なく認められることが知られている。NCCN のガイドラインでは，発症年齢に関係なくすべての卵巣癌にBRCA 遺伝学的検査を推奨している11）。また，米国SGO＊のガイドラインもすべての卵巣癌・卵管癌・腹膜癌患者は家族歴に関係なくBRCA 遺伝学的検査を推奨している12）。一方英国では施設によってBRCA 遺伝学的検査の対象が異なり，Birmingham 大学病院や王立Riverpool 大学病院では高異型度漿液性癌すべて，Royal Marsden Hospital では非粘液性癌のすべてにBRCA 遺伝学的検査を施行している3）。
BRCA 生殖細胞系列変異を有する卵巣癌は変異のない卵巣癌と比して予後が良好であることが知られている13）。BRCA 生殖細胞系列変異のある卵巣癌は初回治療においても再発後治療においてもプラチナ感受性が高いことが知られている4）14）15）。BRCA 生殖細胞系列変異を有する卵巣癌はリポゾーマルドキソルビシンの感受性が高いことも報告されている16）17）。また，BRCA 生殖細胞系列変異を有する細胞はDNA の二本鎖切断に対する相同組み換え修復機構が欠損していて，DNA の一本鎖切断修復酵素のPARP を特異的に阻害するPARP 阻害薬によって合成致死に陥ることが知られているが，プラチナ感受性再発高異型度漿液性卵巣癌に対してプラチナ製剤治療にて寛解導入後にPARP 阻害薬であるオラパリブの経口維持療法をプラセボ投与群と比較評価した第Ⅱ相ランダム化二重盲検国際多施設試験（study19）の結果，オラパリブはBRCA 生殖細胞系列変異を有する卵巣癌において著明に全生存期間を改善することが報告された18）19）。また，プラチナ感受性再発高異型度漿液性卵巣癌に対してカルボプラチン/パクリタキセル併用療法にオラパリブを追加し，さらに維持療法としてオラパリブを経口投与することによって無増悪生存期間を改善することが示唆されたが，その効果はBRCA 生殖細胞系列変異を有する卵巣癌により強く認められた20）。したがって，卵巣癌の患者に対するBRCA 遺伝学的検査は，①卵巣癌患者の予後予測，②プラチナ製剤感受性，リポソーマルドキソルビシン感受性，PARP 阻害薬感受性の予測，③患者本人の将来の乳癌発症リスクの予測，④血縁者の卵巣癌，乳癌発症リスクの予測，という点で意義があると考えられている。一方，高額な検査費用や，変異が判明した場合の保険，雇用への影響，血縁者への告知などについて検査前に十分な説明を行う必要がある。
しかしわが国では，散発性卵巣癌におけるBRCA 生殖細胞系列変異の頻度，組織型との関連についての報告は少なく，今後のデータの集積が期待される。

＊SGO：Society of Gynecology Oncology

検索キーワード

PubMed にて，BRCA1/2 mutation，testing，ovarian cancer，tubal cancer，peritoneal cancer のキーワードを用いて検索し，システマティックレビューやガイドライン，臨床研究，RCT，研究デザインで絞り込みを行い，8 件を選択した。さらに関連文献をハンドサーチで追加し，ガイドラインを含め引用した。

参考文献
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  2. ACOG News Releases, Routine Screening for Hereditary Breast and Ovarian Cancer Recommended. March 23,2009.
    http://www.acog.org/About-ACOG/News-Room/News-Releases/2009/
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  4. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer： a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2012; 30(21)： 2654-63.［PMID：22711857］
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