CQ25．BRCA 変異を有する女性に対して，ホルモン補充療法（HRT）は推奨されるか？

背景・目的

BRCA 変異を有する女性においてはリスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）が考慮される。RRSOは乳癌や卵巣癌リスクの低下により死亡率を下げる一方で，両側卵巣摘出，つまり外科的閉経に伴うエストロゲンレベルの低下が，ホットフラッシュなどの血管運動神経障害様症状，骨粗鬆症，心血管疾患，抑うつや不安，認知機能，性機能などに影響し，QOL を低下させる。これらに対してはエストロゲンを補うホルモン補充療法（hormone replacement therapy：HRT）が考慮される。HRT とはエストロゲン欠乏に伴う諸症状や疾患の予防ないし治療を目的に考案された療法で，エストロゲン製剤を投与する治療の総称であり，子宮摘出後の女性にはエストロゲン単独療法（ET）が，有子宮女性には子宮内膜癌の発生を予防するためにエストロゲン製剤に加えて黄体ホルモン製剤を併用するエストロゲン＋黄体ホルモン併用療法（EPT）が施行される。HRT は有用であるが，HRT による乳癌リスクやその他の悪性腫瘍リスクが危惧される。また，RRSO を施行されずにサーベイランスを行うBRCA 変異を有する女性においても，自然閉経後の諸症状・疾患に対するHRT 施行に際しては，同様のリスクが懸念される。
そこで，BRCA 変異を有する女性におけるHRT によるベネフィットとリスクを検討した。

解　説

ホルモン補充療法ガイドライン2012年度版においても，現在の乳癌あるいはその既往女性に対するHRT は禁忌とされている（二次資料①）。以下に乳癌の既往がなく，発症もしていない，いわゆるintact breast であるBRCA 変異を有する女性に対するHRT について検討した。
RRSO はBRCA 変異を有する女性における乳癌や卵巣癌などの悪性腫瘍リスクを低下させ，死亡率を低下させるが^1）2），同時に外科的閉経となる。閉経はエストロゲンレベルの低下から多くの愁訴や疾患を惹起するが，RRSO を含む外科的閉経においても血管運動神経障害様症状，骨粗鬆症，心血管疾患，抑うつや不安，認知機能，性機能などに影響し，QOL を低下させる^3）4）。特に，血管運動神経障害様症状^5），骨粗鬆症^5），心血管疾患^6）については自然閉経の場合よりも影響が大きいことも報告されており，自然閉経女性と比較して，生存期間が短くなることが報告されている^3）7）。HRT はこれらの諸症状・疾患に対して有効であり，QOL の向上に寄与することにはコンセンサスが得られており（二次資料②），また，BRCA 変異の有無が影響することはないと考えられる。BRCA 変異を有する女性は閉経年齢が早いという報告もあり^8），QOL 向上の観点からは，少なくともHRT を呈示することは必要である。
一方，HRT 施行による乳癌リスクへの影響については，122 例のBRCA1 変異を有する女性における乳癌発症リスクに関するmultivariate Cox model において，HRT は乳癌の予測因子ではなかったという報告がある^9）。前向きコホート研究としては，462 人のRRSO 女性を3.6 年間フォローアップした研究^10）とこの対象者を含めた追加検討として，1,299 人を5.4 年間フォローアップした研究^11）があるが，RRSO 後のHRT による乳癌発症リスクの上昇は認められていない^11）。また，RRSO 未施行例では，BRCA1 変異を有する女性でHRT 施行者における乳癌発症リスクのHR：0.29（95％CI：0.13-0.69），BRCA2 変異を有する女性ではHR：0.73（95％CI：0.42-1.27）であり，BRCA1 変異を有する女性では有意にリスクが低下していた^11）。
一施設における後ろ向きコホート研究では，BRCA 変異を有する女性におけるRRSO 後のHRTにおける乳癌発症は9.7％とHRT 未施行者の31.0％よりも低かったという^12）。症例対照研究としては，BRCA1 変異を有する女性への平均約4 年間のHRT 施行による症例・対照それぞれ432 例での検討では，有意差はないもののOR：0.83（95％CI：0.55-1.16）であった^13）。
乳癌以外の悪性腫瘍リスクとしては，BRCA 変異を有する女性でのHRT 施行による卵巣癌リスクは未施行者と比較して，OR：0.93（95％CI：0.56-1.56）^14），また，子宮内膜癌リスクでもOR：0.73（95％CI：0.33-1.63）^15）とともに有意差を認めていないことが報告されている。
施行期間については，上記の症例対照研究においては施行期間と乳癌リスクには関連はなかった^14）。しかし，実際の観察ではなく，Markov decision analytic model を用いて，寿命の延長を推定した検討では，50 歳までのHRT 施行では寿命は延長するが，一生HRT を続けると逆に短縮する可能性を示唆しており，短期のHRT を行うべきであると結論付けている^16）。
以上のことから，BRCA 変異を有する女性におけるHRT 施行によるベネフィットが大きいことにはコンセンサスが得られており，一方，乳癌を含めて少なくとも5 年程度の期間のHRT による悪性腫瘍リスク上昇を示唆する報告はない。各学会の推奨においても原則的にHRT の施行を肯定している。北米閉経学会（North American Menopause Society：NAMS）は「健常の乳房をもつBRCA 変異女性ではHRT は乳癌リスクを上昇させない」，「施行期間，症例数などの問題もあるが，これまでのデータはHRT の安全性に一定の保証をするものである」としており（二次資料③），英国NICE＊（国立医療技術評価機構）のガイドラインでは「自然閉経前にRRSO を施行された，乳癌の既往のないBRCA 変異を有する女性，あるいは乳癌の家族歴のある女性には，予想される自然閉経年齢（51～52 歳）までのHRT を呈示すること，また，HRT 中止後に症状が出現した場合には，自然閉経後と同じ管理をすること」を勧めている（二次資料④）。また，最近の総説においても，「限られたデータではあるが，RRSO 後のBRCA 変異女性へのHRT は不合理ではない」^17），「自然閉経前のRRSO では約50 歳までHRT を含めた対応を考慮すべき」^3）と述べられている。ただし，ランダム化比較試験が行われていないこと，長期施行によるデータが少ないこと，また，BRCA2 変異女性に限ったデータが少ないことに関する指摘もあり，NCCN ガイドラインでは「非ランダム化試験に特有の限界を考慮すると，変異保持者でRRSO 後にHRT の施行を考慮する場合は注意が必要である」としている（二次資料⑤）。
ところで，現在の乳癌あるいはその既往女性に対するHRT は原則として禁忌とされているものの，non hormonal な治療法が無効な場合には，起こり得るリスクを理解しており，HRT が症状に有効で，これからの人生のQOL を最重要視するなら，HRT の絶対的禁忌はないという提唱されている^{18）～21）}。

＊　NICE：National Institute for Health and Care Excellence

検索キーワード

PubMed で，BRCA1/2，HRT，oophorectomy をキーワードに検索し，システマティックレビューやガイドライン，臨床研究，RCT，研究デザインで絞り込みを行い，12 件を選択した。さらに関連文献をハンドサーチで追加した。

参考にした二次資料

① 日本産科婦人科学会・日本女性医学学会．ホルモン補充療法ガイドライン　2012 年度版．日本産科婦人科学会，2012．
② de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric. 2016; 19(4)： 313-5. ［PMID：27322027］
③ North American Menopause Society. Use of systemic hormone therapy in BRCA mutation carriers. 2016.
http://www.menopause.org/docs/default-source/professional/nams-practice-pearl-brca-and-ht.pdf
④ National Institute for Health and Care Excellence. Familial breast cancer： classification, care and managing breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer.
https://www.nice.org.uk/guidance/cg164/chapter/1-recommendations#risk-reduction-and-treatment-strategies
⑤ National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic/Familial High-Risk Assessment： Breast and Ovarian, ver2. 2016

参考文献

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