Ⅱ-1 遺伝子診断・遺伝カウンセリング領域
VUS は，現時点では病的意義が不明なバリアントであり，その結果は原則的に被検者の医学的管理や血縁者への医学的対応の判断には用いない。臨床的な対応は，本人の既往歴，家族歴，その他のリスク因子等を考慮して医療者より提案する。VUS の解釈は検査会社により異なる可能性があり，出検した医師は医療機関内外の遺伝医学の専門家と連携する等の方法で分類の妥当性を検討する。各医療機関は，VUS が将来再分類された場合に備えたリコンタクト（再接触）等による継続的なフォロー体制を整備する。
遺伝学的検査では，解析した遺伝子に，①病的バリアントが検出された（陽性），②バリアントが検出されないか，発症リスクに関係しないバリアントが検出された（陰性），③発症リスクに関する意義が不明なバリアントが検出された（variant of uncertain significance：VUS）のいずれかの結果が得られる。HBOC を含む遺伝性腫瘍においては，①はinformative として，診療ガイドライン等を参考に診断された症候群に推奨されるサーベイランスやリスク低減手術等の医学的管理が行われる1）。また，発端者の検査結果は血縁者が同じバリアントを共有するかを調べる血縁者診断に利用できる。一方，②と③は，結果をこれらの医学的対応に用いることができない点で non-informative である1）（遺伝BQ2 参照）。VUS は，現時点では分類不能な結果であり，後に一定の確率で再分類される可能性が高い。陽性に再分類された場合には，発端者と血縁者への医学的対応が変更され得るため，出検した医師，被検者の両方が結果の意味を十分理解し，適切に行動できる必要がある。BRCA1/2 単独の検査に加えMGPT が遺伝学的検査に使用される機会が増加することでVUS 保持者の増加が予測されるため，遺伝学的検査におけるVUS への対応に関して検討した。
主に発端者に実施される遺伝学的検査では，検査機関で決定された被検者の塩基配列は代表的な参照配列と比較してバリアントが抽出される。バリアントは，付加情報に基づき意義付けが行われて病的意義が判定され，最終的な結果報告書が作成される。検査機関は，ACMG＊/AMP＊ガイドラインに従い，構造化された科学的エビデンスの評価システムを使用して病原性を確率的に評価し，バリアントをpathogenic（P），likely pathogenic（LP），likely benign（LB），benign（B），VUS の5グループに分類することが推奨されている2）。ただし，医学的管理の選択に関しては，P とLP，B とLB は臨床上同等に扱われ，陽性（P/LP），陰性（B/LB），VUS の3グループに分類される。VUS は，現時点で臨床的意義に関するエビデンスが十分でない，あるいは矛盾したエビデンスがあるために，陽性，陰性のどちらにも分類できないバリアントと定義される。腫瘍の悪性度の病理診断で良性と悪性の間に位置付けられるクラスⅢのような「いわゆるグレー」ではない。バリアントの病的意義の解釈は固定したものではなく，数多くの検査や研究が実施されエビデンスが蓄積されることで再分類される可能性がある3）。特に，VUS は，再分類の主な対象となり，今後いずれかのグループに分類されるバリアントである。
検査機関でのバリアントの解釈はACMG/AMP ガイドラインに従いつつ最終的に独自の基準で判断するため，同じバリアントであっても検査機関の間で解釈に不一致が生じることがある4）。バリアントの病的意義の解釈に用いるデータベースやツール等は常に更新されており，出検した医師は，医療機関内外の遺伝医学の専門家と連携する等の方法で，これらを利用してVUS の分類の妥当性を検討することが望ましい。既往歴や家族歴等からVUS 判定の妥当性が疑われる場合には，検査機関に判断根拠を問い合わせる。
ACMG：American College of Medical Genetics and Genomics
AMP：Association for Molecular Pathology
日本人における遺伝性腫瘍の原因遺伝子の遺伝学的検査でのVUS 保持率は，BRCA1/2 単独の検査の場合6.5％と報告されており5）6），検査実施数の増加でVUS の検出頻度は欧州系由来集団レベルに低下している7）。一方，MGPT では，搭載される遺伝子数の増加に伴いVUS 検出率も30～40％程度に上昇する7）8）（遺伝 BQ2 参照）。MGPT での VUS の検出率は，いまだ集団間で差があり，非欧州系由来集団は欧州系由来集団に比較して高い9）。利用する遺伝学的検査に関して，あらかじめ検査機関にVUS の検出割合の情報を得ておく。特にMGPT に関しては，可能であれば使用するパネル毎に情報を得る。
単一医療機関において1997～2020 年に実施された遺伝学的検査の後ろ向き観察研究では，24 年間に194 人（うち145 人，74.7％がMGPT）で検出された2,503 のバリアントのうち211（8.4％）が再分類されたことが報告されている10）。再分類に要した期間の中央値は1.7 年であったが，年々短縮傾向にあり，2020 年では0.3 年となっていた。全バリアント中1,343（53.7％）がVUS で，そのうちの194（14.4％）が再分類された。内訳は179（92.3％）がB/LB，15（7.7％）がP/LP への再分類で，これらの割合は他の報告でも同程度であることから11），VUS から陽性に再分類される症例が少なくないことに留意する。また，再分類のほとんどは検査機関からの報告によるものであり10），あらかじめ利用する遺伝学的検査に関して検査機関によるバリアントの見直しの頻度等を確認しておく。
VUS 保持者と診断された場合，その遺伝情報は原則的にサーベイランス等の医学的管理の方針決定に利用しない。このため，遺伝学的検査前と同様に，VUS 保持者自身の既往歴や家族歴，その他のリスク因子の情報を可能な限り収集し，それらの情報を統合した遺伝学的リスク評価とその結果に応じたサーベイランス計画を提案する8）12）13）。VUS の結果は，医学的管理の方針決定に寄与しないため，血縁者診断にも用いない12）。しかし，VUS の結果が，被検者におけるがんへの苦痛や医学的対応での意思決定に及ぼす影響は，陰性の場合と比較して大きく変わらないことが報告されていることから14）15），例えば単一遺伝子の遺伝学的検査に比べたMGPT でのVUS の検出頻度の上昇をデメリットと考える必要はない8）。また，被検者に結果を伝える際も，VUS があたかも「残念な結果」であるように表現することや「グレーな結果」等と色に例えることは，被検者を混乱させるため行わない。
VUS が陽性の結果に再分類された場合には，発端者の医学的管理だけでなく血縁者への医学的対応にも利用可能な情報となるため，各医療機関はリコンタクトの方針や方法を定め，これが可能な体制を整備しておくことが推奨される10）16）（遺伝 BQ3 参照）。すなわち，責任の分散による行動機会の喪失を防止するために，被検者には，検査前からVUS の結果が得られる可能性を説明し，VUS が検出された場合には，遺伝カウンセリング等により，結果の解釈，再分類の可能性，医療機関と被検者両方からのリコンタクトとその方法等の情報提供と理解の確認を行う16）。
また，遺伝学的検査結果の変更の情報は，医療機関内の関係者が将来にわたって間違いなく医学的対応に利用できるよう，適切な管理のもとに電子カルテ上に記録，保管する17）。
variant of uncertain significance, hereditary breast and ovarian cancer, hereditary cancer syndrome, medical management, re-contact
