Ⅱ-3 卵巣癌領域
すべての卵巣癌，卵管癌，原発性腹膜癌患者に対して BRCA 遺伝学的検査を提案することを推奨する。
遺伝性乳癌卵巣癌（hereditary breast and ovarian cancer：HBOC）のリスクが高いと考えられ遺伝学的検査を勧めるべきとする卵巣癌患者については世界各国で様々な基準が設けられているが，国際共通のコンセンサスがあるものではない。 NCCN ＊ のガイドラインでは，発症年齢に関係なくすべての卵巣癌患者に BRCA 遺伝学的検査を推奨している1）。米国 SGO ＊ のガイドラインでは，発症年齢に関係なくすべての卵巣癌患者に BRCA 遺伝学的検査を推奨している1）。米国 SGO ＊ のガイドラインでもすべての卵巣癌，卵管癌，原発性腹膜癌患者に家族歴に関係なく BRCA 遺伝学的検査を推奨している2）。一方で，英国 NICE ＊ のガイドラインではリスク評価ツールにより検査前確率が 10％以上と算出される場合を対象としている3）。本 BQ では，わが国において，どのような卵巣癌患者に対して HBOC 診断を目的とした BRCA 遺伝学的検査を推奨するべきかを検討した。
NCCN：National Cancer Comprehensive Network
SGO：Society of Clinical Oncology
NICE：National Institute for Health and Care Excellence
生殖細胞系列 BRCA1/2 病的バリアントを保持する卵巣癌は病的バリアントのない卵巣癌と比して短期予後においては良好であるものの，この優位性は観察期間とともに減少し，特に BRCA1 病的バリアント症例では観察期間 4.8 年で BRCA1/2 病的バリアントを保持しない卵巣癌の予後を下回る4）。また， BRCA1/2 病的バリアントを保持する卵巣癌はプラチナ感受性が高く5）～7），リポゾーマルドキソルビシンの感受性が高いことも報告されている8）9）。さらに， BRCA1/2 病的バリアントを保持する細胞はポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ〔poly（ADP-ribose）polymerase：PARP〕を特異的に阻害する PARP 阻害薬によって合成致死に陥ることが知られている。国際共同第 Ⅲ 相臨床試験である SOLO1 試験では BRCA1/2 病的バリアントを保持する進行卵巣癌に対する初回化学療法後の PARP 阻害薬オラパリブによる維持療法の有効性が検討された10）。その結果，プラセボ群の無増悪生存期間中央値が 13.8 カ月であるのに対して，オラパリブ群は未到達と有意にオラパリブ群で統計学的に有意かつ臨床的に有意義な無増悪生存期間の延長が認められた〔HR：0.30（95％CI：0.23-0.41，P＜0.0001）〕。また，国際共同第 Ⅲ 相臨床試験である SOLO2 試験では BRCA1/2 病的バリアントを保持するプラチナ製剤感受性再発卵巣癌を対象とし，ベバシズマブを含まない化学療法を直前に 4 サイクル以上行い完全奏効あるいは部分奏効を得た症例に対するオラパリブによる維持療法の有効性が検討された。その結果，プラセボ群での無増悪生存期間中央値が 5.5 カ月であるのに対してオラパリブ群では 19.1 カ月と無増悪生存期間の有意な延長を示した〔HR：0.30（95％CI：0.22-0.41，P＜0.0001）〕11）。このように，卵巣癌患者に対する BRCA 遺伝学的検査は，予後や治療効果の予測において重要な役割を果たす。加えて，患者本人の将来の乳癌発症リスクの予測，血縁者の卵巣癌，乳癌発症リスクの予測の観点でも意義があると考えられる。
卵巣癌の組織型と BRCA1/2 病的バリアントの関係については，漿液性癌の 5～18％，類内膜癌の 0～13％，明細胞癌の 0～13％，低異型度漿液性癌の 6％に BRCA1/2 病的バリアントを認めると報告されてきた5）12）～15）。 2022 年のメタアナリシスでは，高異型度漿液性癌が 22.2％と最も頻度が高いが，類内膜癌の 6％，明細胞癌の 3％，粘液性癌の 3％にも BRCA1/2 病的バリアントを認めたと報告された16）。一般的に，遺伝性腫瘍の発生年齢は散発性腫瘍の発生年齢より若いとされているが， BRCA1/2 病的バリアント保持者の 25％以上は 60 歳以上で卵巣癌を発症しており，卵巣癌の発症年齢は BRCA1/2 病的バリアントの有無と相関しない5）12）～15）。また BRCA1/2 病的バリアントを保持する卵巣癌の 35～40％は明らかな家族歴がなく5）12）～15），発症年齢，家族歴は BRCA 遺伝学的検査をする良い指標とまではいえない。わが国における卵巣癌の BRCA1/2 病的バリアントの頻度については， 230例の日本人卵巣癌患者において BRCA1 病的バリアントを 19 例（8.3％）， BRCA2 病的バリアントを 8 例（3.5％）認めたとの報告がある17）。これら BRCA1/2 病的バリアントは高異型度漿液性癌において有意に多くみられたが，他の組織型でも検出されていた。さらに，発症年齢との関連性は認めなかったが，卵巣癌家族歴については 1 人以上の卵巣癌家族歴を有する例で有意に検出された〔オッズ比：6.58（95％CI：1.52-28.60，P＝0.0119）〕。また， 634 例の日本人卵巣癌患者についての解析では， BRCA1/2 病的バリアントを 93 例（14.7％），そのうち BRCA1 が 9.9％， BRCA2 が 4.7％であり，その他 29 例（4.6％）で病的意義が不明なバリアント（variant of uncertain significance：VUS）を検出していた18）。FIGO ＊ （国際産科婦人科連合）手術進行期別ではⅠ期 3.4％，Ⅱ期 9.9％，Ⅲ期 25.4％，Ⅳ期 20.0％と進行癌症例で BRCA1/2 病的バリアントが多くみられた。癌種別では上皮性卵巣癌 12.7％，卵管癌 29.2％，原発性腹膜癌 21.2％でそれぞれ BRCA1/2 病的バリアントがみられた。組織型別では漿液性癌全体で 28.3％，類内膜癌 6.7％，明細胞癌 2.1％で BRCA1/2 病的バリアントがみられた。早期の非漿液性癌症例でも検出されていることや，粘液性癌と漿液粘液性癌では検出されなかったものの症例数が 19 例， 4 例と少数であったことに留意が必要である。第一度あるいは第二度近親者での HBOC 関連腫瘍の罹患歴との関係では，卵巣癌家族歴のある場合で 63.9％，女性乳癌の家族歴のある場合で 31.4％，膵癌の家族歴のある場合で 22.6％，前立腺癌の家族歴のある場合で 18.8％と，卵巣癌家族歴のある場合で BRCA1/2 病的バリアントが多く認められたが家族歴のない症例でも BRCA1/2 病的バリアントがみられたことを考慮する必要がある。以上より，すべての卵巣癌，卵管癌，原発性腹膜癌患者に対して BRCA 遺伝学的検査を提案することを推奨する。
相同組換え修復欠損（homologous recombination deficiency：HRD）を有する初発進行卵巣癌に対するオラパリブとベバシズマブを併用した維持療法の有効性が報告され，卵巣癌患者に対しコンパニオン診断として MyChoice® 診断システムが行われるようになってきた19）。また， FoundationOne® CDx がんゲノムプロファイルなどのがん遺伝子パネル検査も日常臨床で行われるようになってきた。これらの検査では腫瘍組織で BRCA1/2 病的バリアントが検出されることがある（tBRCA1/2 病的バリアント）。 myChoice® 診断システムで tBRCA1/2 病的バリアントが検出された場合，その 75％が生殖細胞系列 BRCA1/2 病的バリアントであったと報告されている20）。したがって，tBRCA1/2 病的バリアントを保持する卵巣癌患者に対しては HBOC 診断を目的として BRCA 遺伝学的検査を提案することを推奨する。
FIGO：International Federation of Gynecology and Obstetrics
卵巣癌患者に対する BRCA 遺伝学的検査の事前説明と同意は原則として主治医が実施するが，遺伝カウンセリングに関する基礎知識，技能についてはすべての医師が習得しておくことが望ましいとされ，卵巣癌診療に関わる医療従事者は各種セミナーや講習会等の教育機会へ参加することが望まれる。また，患者の検査結果が陽性であった場合，その近親者への対応を構築する必要があるため，自施設もしくは地域において臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラー等の専門家との協力体制を確立しておくことは必須である。
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