Ⅱ-4 前立腺癌領域
BRCA1/2 病的バリアントを保持する前立腺癌はバリアントをもたない症例に比して予後不良とされ，早期発見例では監視療法を行うことなく，積極的な治療介入が望まれる。転移性去勢抵抗性前立腺癌に対してはPARP阻害薬が有効で，アンドロゲン受容体シグナル経路阻害薬（ARSI）の併用療法の有効性も報告された。
一般的に限局性前立腺癌に対する根治療法としての標準治療は，手術療法もしくは放射線療法が選択される。また一定の条件を満たす場合は，超低リスク群と定義され，すぐには治療介入しない監視療法もわが国において近年選択される傾向がある。しかし，BRCA1/2 病的バリアントを保持する前立腺癌は保持しない前立腺癌と比較して，監視療法を選択した場合の病理学的悪性度の進行が報告され適応には注意が必要である1）。BRCA1/2 病的バリアントを保持する前立腺限局癌に対する根治療法として手術療法もしくは放射線療法のどちらがよいのかについては，前向きな検討はなされていない。
生殖細胞もしくは，腫瘍組織での体細胞にBRCA1/2 病的バリアントを保持するアンドロゲン受容体シグナル経路阻害薬（androgen receptor signaling inhibitor：ARSI）加療後の前立腺癌を対象とした第Ⅲ相臨床試験においてPARP 阻害薬は単剤で有効性を示し，わが国において保険収載され，前立腺癌に対する治療選択肢としてPARP 阻害薬が使用できるようになってきた2）3）。ARSI 未使用の去勢抵抗性前立腺癌に対してARSI とPARP 阻害薬の併用療法についても第Ⅲ相臨床試験で有効性が示され承認された4）。一方で転移性前立腺癌に対しては，ARSI とタキサン系抗がん薬の併用も承認されたが，PARP 阻害薬を含む併用療法の至適な臨床像やその導入のタイミング，併用薬の組み合わせについては今後の検討が待たれる。
BRCA1/2 病的バリアントを保持する男性は一般男性と比べて前立腺癌を発症するリスクが高く，経年的にそのリスクは増大し，とりわけBRCA2 病的バリアント保持者は高リスク前立腺癌を認めることが多い5）～7）。BRCA1 あるいはBRCA2 の病的バリアント保持男性における前向きコホート研究では，同国内の一般男性集団と比較し，前立腺癌発生頻度はそれぞれBRCA1：2.35 倍，BRCA2：4.45倍と高かった7）。さらにBRCA2 病的バリアント保持者の男性においてGleason スコア7 以上は一般集団の約5 倍悪性度の高い前立腺癌が検出される傾向であった。転移性去勢抵抗性前立腺癌を対象とした前向きコホート研究ではBRCA2 病的バリアント保持者は独立した予後不良因子とされる8）9）。転移性去勢抵抗性前立腺癌を対象としたエンザルタミド対アビラテロンのランダム化割り付け比較試験では，サブグループ解析として循環腫瘍DNA 中のBRCA2 病的バリアント（生殖細胞系変異と体細胞変異の両方を含む）の有無で無増悪生存期間が評価され，BRCA2 の病的バリアントは有意な予後不良因子であった10）。BRCA1/2 病的バリアントを保持する男性に生じた前立腺癌は一般の前立腺癌とは臨床病理学的特徴が異なることを認識する必要がある。
PSA が 10 ng/mL 以下，臨床病期が前立腺の一部に限局する腫瘍量の小さいT2a 未満，生検の陽性コア数2 本以下，病理診断でのGleason スコアが6 以下などの一定の条件を満たす場合は，超低リスク群と定義され，生命予後に影響しない症例群が潜んでいると考えられ，すぐには治療介入しない監視療法が選択される。監視療法はまだ研究の途上で経過観察方法は未確立であるが，定期的にPSA 定量やMRI による画像診断，一定の期間の後の再度の生検により監視し，悪性度が進行した際に治療介入を推奨する方法である。欧米では，適応の拡大傾向にあり，わが国でも近年提示，選択される傾向がある。中リスクまでの前立腺癌に対して監視療法を選択した米国のコホートにおいて，DNA 修復遺伝子（BRCA1/2 およびATM）の生殖細胞系列に病的バリアントを認める前立腺癌は，認めない前立腺癌と比較して約2 倍と有意にGleason スコアが上昇し，悪性度の進行を認めたことが報告されている1）。これらの結果から，BRCA1 あるいはBRCA2 の生殖細胞系列バリアントを保持する男性において早期に前立腺癌が検出された場合では監視療法ではなく積極的な治療介入が必要であることが示唆される。
BRCA1/2 病的バリアント（この場合，生殖細胞系変異と体細胞変異の両方を含む）を有する転移性前立腺癌に対しては，PARP 阻害薬の有効性がPROfound 試験において報告されている。PROfound試験は，FoundationOne による腫瘍組織の遺伝子パネル検査において，DNA 修復経路（DNA damage response：DDR）関連遺伝子の病的バリアントが陽性であったエンザルタミドまたはアビラテロン加療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者を対象として，PARP 阻害薬オラパリブの有効性を検証した試験である2）。主要評価項目はBRCA1 またはBRCA2 またはATM 病的バリアント保持者における画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）であった。対照群〔エンザルタミド（アビラテロン既治療）またはアビラテロン（エンザルタミド既治療）〕に比して，オラパリブ群は，rPFS が統計学的に有意かつ臨床的に意義ある延長が示され，これらの試験を根拠にわが国においてARSI 加療後のBRCA1/2 の病的バリアントを保持する転移性去勢抵抗性前立腺癌に対し，オラパリブが2020 年12月に承認された。その後，生命予後の延長効果も示された3）。アジア人のコホートに絞った検討においても，BRCA1 またはBRCA2 病的バリアント保持者に対し，オラパリブは有効であったと報告されている11）。
また，BRCA1/2 病的バリアントの有無を問わず，ARSI または化学療法による治療歴のないmCRPC 患者を対象に，オラパリブとアビラテロンを併用した場合の有効性，安全性，忍容性をアビラテロン単剤と比較検討するPROpel 試験（ランダム化二重盲検多施設共同第Ⅲ相試験）も報告された4）。主要解析において，オラパリブとアビラテロンの併用療法は，アビラテロン単剤と比較して病勢進行または死亡のリスクを34％有意に低下させたが，全生存期間（overall survival：OS）中央値はアビラテロン群で34.7 カ月に対し，オラパリブとアビラテロン併用療法で42.1 カ月とOS 中央値の差は標準治療に対して7.4 カ月〔ハザード比（hazard ratio：HR）：0.81（95％CI：0.67-1.00，P＝0.0544）〕で有意差がないことから，各国における承認要件，適応対象の遺伝子に差異がある結果となった。BRCA1/2 サブグループにおける探索的解析で，オラパリブとアビラテロンの併用療法群により，rPFS〔HR：0.23（95％CI：0.12-0.43）〕とOS〔HR：0.29（95％CI：0.14-0.56）〕の両方で延長が示されたことから，これらを根拠にFDA＊やわが国ではBRCA1/2 病的バリアントを保持するARSI による治療歴のないmCRPC 患者において，オラパリブとアビラテロンの併用療法が承認された。今後実臨床上の使用実績のデータの集積から有効性ならびに安全性の検証が待たれている。
BRCA1/2 病的バリアントの有無を問わず，mCRPC 患者を対象に，タラゾパリブとエンザルタミドを併用した場合の有効性，安全性，忍容性をエンザルタミドと比較検討するTALAPRO-2 試験（ランダム化二重盲検多施設共同第Ⅲ相試験）も報告された12）。主要解析において，タラゾパリブとエンザルタミドの併用療法は，エンザルタミド単剤と比較して無増悪生存期間の延長を認めた。BRCA1/2病的バリアントを保持する患者群における探索的解析において，タラゾパリブとエンザルタミド併用により進行または死亡リスクが80％減少するという有効性が認められた13）。以上の根拠から，タラゾパリブとエンザルタミドの併用はBRCA1/2 病的バリアントを保持するmCRPC に対する治療薬としてわが国でも製造販売承認を取得した。
FDA：Food and Drug Administration
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