解説

HBOCを診断するための遺伝学的検査を受けたとき，その結果はどのように表記されるのでしょうか。
現在，日本で健康保険が適用されるHBOCの遺伝学的検査であるBRCA1/2遺伝学的検査は，国内の検査会社エスアールエル社が仲介して，海外の検査会社Myriadミリアド Geneticsジェネティクス社で解析が行われています。そのため，検査結果報告書は英語で記載されていますが，日本人にもわかりやすく伝わるように，診断につながる遺伝子の変化が検出された場合には「Positiveポジティブ」として赤で「＋」，検出されなかった場合には「Negativeネガティブ」として緑で「－」と表記されます（図）。報告書は治療や家族の早期診断の根拠になる重要なものなので，患者さん用のコピーをもらうようにしましょう。なお，日本の検査会社でも健康保険適用外ですがBRCA1/2遺伝学的検査が行われており，この報告書は日本語で表記されています。

それでは，HBOCの遺伝学的検査を行った場合，どのような結果が出て，それがどのように診断につながるかを整理してみましょう。
HBOCの遺伝学的検査では，BRCA1遺伝子とBRCA2遺伝子の重要部位（タンパク質の設計図が書き込まれている“エクソン”という部分）の4種類の塩基配列（A：アデニン，G：グアニン，C：シトシン，T：チミンの並び）とともに，一定領域（1～数エクソン）の欠失や重複も調べます。

1遺伝学的検査で見つかる変化の表し方

見つかる変化として，以下のようなものがあります。

1ミスセンス

1つの塩基が別の塩基に置き換わることにより，3つの塩基の組み合わせ（“コドン”といいます）で指定されるアミノ酸が別のアミノ酸に変化することがあります。これを「ミスセンス」と呼びます。

別のアミノ酸に変わることにより，タンパク質全体の働きに大きな影響を及ぼすことがあり，HBOCの原因となります。別のアミノ酸に変わっても，タンパク質全体の働きに大きな影響を及ぼさなければ，HBOCの原因にはなりません。

2ナンセンス

1つの塩基が別の塩基に置き換わることにより，3つの塩基の組み合わせで指定されるアミノ酸が「そこでタンパク質の合成を停止しなさい」という指令になることがあります。これを「ナンセンス」と呼びます。

3フレームシート

また，1 つ～数個（3の倍数ではない）の塩基が欠けたり，重複したり，挿入したりして，3つの塩基の組み合わせがずれることもあります。その部位からすべてのアミノ酸が変化するだけではなく，通常よりも早くに「合成停止」の指令が生じます。これを「フレームシフト」と呼びます。

4ハプロ不全

「ナンセンス」や「フレームシフト」の変化が生じると，通常よりも小さいタンパク質になってその働きが低下したり，小さすぎてすぐに消えてしまうことがあります。すぐに消えてしまう場合，本来1対が2つある遺伝子のうち1つしか働かないことになります。これを「ハプロ不全」と呼びます。この場合，HBOCの原因となります。

2見つかった変化の意味づけ

次に，見つかった変化の意味づけについて整理します。

1診断につながる変化の意義

診断につながる変化として，HBOCの原因となることが確実な「病的バリアント（Deleteriousデリティアリアス/Pathogenicパソジェニック）」やその可能性が高い「病的バリアント疑い（Suspected Deleteriousサスペクテッド　デリティアリアス/Likely Pathogenicライクリー　パソジェニック）」の2つがあります。いずれの場合も，オラパリブという薬の選択やリスク低減手術（乳房切除，卵管卵巣切除）において，健康保険が適用されます。

2診断につながらない結果の意義

診断につながる変化が検出されない場合として，見つかった変化が「臨床的意義不明のバリアント（VUS）」であったり（Q19参照），「遺伝子多型いでんしたけいの疑い（Favor Polymorphismフェイバー　ポリモーフィズム）」であったり，また，病的意義がない「遺伝子多型（No Mutation Detectedノー　ミューテーション　ディテクテッド）」のこともあります（Q18参照）。詳しくは関連するQ をご参照ください。